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上呼吸道微生态平衡研究与益生菌制剂

2019-10-29 08:30   来源:内蒙古大学学报   作者:张莉
概要:鼻、咽是呼吸道的起始端, 其生态平衡是机体呼吸系统健康的关键。过去一直认为炎症就是致病微生物的感染, 现在的理念则是除了真正有致病微生物感染外, 很大一部分患者并无致病菌, 其炎症是由该区的微生物平衡失调引起,从恢复和调整上呼吸道种群平衡的思想出发,查明鼻炎、咽炎病人患处菌群失衡的状况,找到缺失或已经处于弱势的菌种制成生物制剂,补充到患处,从而使上呼吸道种群重新达到平衡,达到治疗目的,这已经成为人类治疗上呼吸道疾病的理想途径。

  微生态平衡使得机体维持正常的功能, 这种平衡是机体保持微环境的稳定、保护机体抵抗致病菌侵袭的重要因素,它会随着人体内外环境条件的改变而失衡,进而引起感染、导致疾病。 上呼吸道有着特殊的生境环境,受多种因素的影响, 维持其微生态平衡是机体呼吸系统健康的关键。上呼吸道感染使生境出现了正常菌群的生态失平衡, 原生境处于优势次优势的微生物菌种比例明显下降, 而处于冗余状态的菌群成为峰顶菌群, 因此对于上呼吸道感染提出了“恢复和调整种群平衡”的微生态治疗的方法, 而不是大量使用抗生素, 使慢性鼻炎咽炎得到高效合理的治疗, 又避免了滥用抗生素给身体带来的副作用, 节约了资金, 避免了复发。

  调解上呼吸道微生态平衡的生物制剂应该是正常鼻咽部优势菌群和次优势菌群的合理组合, 而且最好是活的细菌在鼻咽部成活, 才能保证上呼吸道菌群失平衡状态得以纠正。

  人类益生菌制剂的制备首先要从新生儿鼻咽部查明人类益生菌的种类和每种益生菌所占比例, 选择合适的菌株扩增, 并选定适合菌株存活的溶剂, 在实践中摸索使益生菌制剂存活但又不能无限增殖的适合温度, 筛选合适的使用形式如喷雾或含片或滴剂补充到患处, 从而使上呼吸道菌群重新达到平衡,恢复其上呼吸道菌群的平衡状态, 以达到不用抗生素即可治疗鼻炎咽炎的目的, 这已经成为人类治疗上呼吸道疾病的理想途径,肠道微生物制剂成功应用于临床之后对于我们研制上呼吸道微生物制剂的开发研究有着很大的推动和借鉴作用。

上呼吸道感染的概念

  1. 慢性咽炎的概念

  慢性咽炎传统理论的概念为咽部粘膜、粘膜下层及淋巴组织的弥漫性炎症,其病因可以由①病毒感染、细菌感染引起;②理化刺激因素, 包括烟酒过度、高温粉尘、有害气体等;③某些全身疾病, 如贫血、便秘、下呼吸道慢性炎症, 心血管疾病引起的淤血改变均可致病。

  有专家从另一个角度研究慢性咽炎菌群变化的特点提出了新的概念,在宿主与环境的关系中 , 正常微生物群作为宿主的组成部分, 与环境保持着一个动态平衡。长期大量使用多种抗生素者, 细菌的密度和丰度显著下降, 溶血性链球菌的比例极度低下, 很少能分离到致病菌, 出现原生境中冗余种群长期占据生境的格局;较少使用抗生素慢性迁延病例, 细菌的总数接近正常, 故有菌群中的某些细菌异常增殖, 很少能分离到致病菌, 厌氧菌比例增高;种群骚动:见于慢性咽炎的急性发作, 菌群复杂不稳定, 细菌的总数和种群数量显著增加, 常分离到致病菌, 有时可能成为峰顶种群;生境裸露: 多见于长期大量使用多种抗生素者、干燥性和萎缩性咽炎病人, 细菌的密度和丰度极度低下, 可分离到少量厌氧菌和冗余种群。

九虹彩票开户  咽炎的治疗根据传统理论无非就是抗炎、抗过敏、纠正胃食道返流等方法, 但往往得不到有效的治疗结果, 因此提出了“采用恢复和调整上呼吸道种群平衡”的微生态治疗的方法 , 使上呼吸道感染得到高效合理的控制。

  2。 慢性鼻炎的概念

  慢性鼻炎传统理论的概念为发生在鼻腔粘膜、粘膜下层的慢性炎症, 临床表现以粘膜充血肿胀、分泌物增多、病程持续数月以上或反复发作为特征。鼻腔分泌物培养提示无明显致病微生物,一般认为不是感染性疾病。我们认为慢性鼻炎的发生是由于生境出现了正常菌群的生态失平衡, 因此对于慢性鼻炎单纯型和肥厚型的治疗除了传统的鼻腔内应用血管收缩剂及下鼻甲部分切除术等方法外,同样也提出了恢复和调整上呼吸道种群平衡的微生态治疗的方法,使慢性鼻炎得到有效合理的治疗。

微生态平衡是微生态学中的核心问题

  微生态学由Volker Rush 于1977 年首次提出,该科学认为: 微生物与微生物、微生物与宿主机体之间存在一种特定微生态环境,疾病的发生与否取决于其平衡是否维持。微生态平衡是微生态学中的核心问题,是历史进化过程中形成的正常微生物种群与其宿主在不同发育阶段的动态的生理性组合,这个组合是指在共同的宏观环境影响下, 正常微生物群各级生态组织结构与其宿主体内、体表相应生态空间结构正常的相互作用的生理性统一体。微生态平衡的影响因素主要是环境、宿主与微生物三个方面, 这三个因素是综合的, 相互联系的。

  这个平衡中,正常微生物群构成了宿主的疾病与健康转化的主要因素之一。微生态失调是正常微生物群之间及正常微生物群与其宿主之间的微生态平衡在外环境影响下由生理性组合转变为病理性组合状态, 微生物与其宿主之间的生态平衡与生态失调是可逆的, 外环境是其转化的条件。生态失调有很多影响因素, 对宿主来说主要考虑其解剖结构和免疫功能的影响, 应用抗生素激素免疫抑制剂细胞毒类药物及同位素照射, 外科手术等都能降低免疫功能, 使微生态平衡转化为微生态失调。在微生态学中, 感染是微生态平衡与微生态失调相互转化的重要内容, 从生态失调来看, 任何一种细菌只要达到一定数量或在相应部位定植即可导致宿主患病。生态防治是尽量找出来自宿主的作为正常微生物群生长和繁殖条件的微观生态环境因素, 并去除和改变这些因素, 从而矫正微生态失调。

益生菌及其作用

  鼻咽在婴儿出生时是无菌的,通过与空气环境及周围人群的密切接触,在出生后12 h 左右就在鼻咽及喉部出现一般的需氧菌如甲型链球菌、白色葡萄球菌, 到第四天则有76% 的婴儿带金黄色葡萄球菌, 以后逐渐在鼻咽部定居的细菌有奈瑟氏菌属、类白喉与大肠杆菌、肺炎双球菌、嗜血杆菌。正常人的鼻窦是无菌的, 气管和支气管在无感染时没有或有极少量的细菌,这是由于弯曲的鼻腔通道具有高效过滤作用, 将进入鼻内的大部分细菌捕获, 闯过声带附近的菌群又可以被呼吸道上皮表面的粘液层通过纤毛的不断运动向上排除粘液, 使其被咳出或下咽到食道, 被胃和淋巴器官消灭, 因此在健康人的下呼吸道尤其是细小支气管以下的部分, 肺内和胸腔是完全无菌的。鼻咽部是呼吸道的起始端, 是连接下呼吸道、食道的通道, 直接与外界相通, 致病菌首先在鼻咽部定植然后才能到达下呼吸道和肺, 并进一步引起机体相应的病理反应。从健康人体的鼻咽部经常可以分离到的细菌有:甲型链球菌、奈瑟氏菌属、嗜血杆菌、乙型链球菌、葡萄球菌、棒状杆菌及某些厌氧菌。而在这一部位生存的正常菌群中占主导地位的甲型链球菌的种群, 比其它菌种有更强的抵抗力。

上呼吸道微生态平衡的研究现状

  1。 我国上呼吸道微生态平衡的研究现状

  国内外进行呼吸道微生物生态研究者不多, 能从生态学角度入手者更少, 鲁辛辛查明了正常人咽粘膜菌群的丰度和密度:常见7~ 8 个菌属, 13~ 16 个菌种。以甲型链球菌为主(占40%~ 60% ) , 其他为奈瑟菌属(20%~ 30% ) , 棒状杆菌属(5%~ 10% ) , 葡萄球菌属(4%~ 8% ) , 厌氧链球菌群和梭杆菌属(0%~ 40%;进一步查明了急性咽炎发作时致病微生物取代固有菌群演替成峰顶种群的过程及慢性咽炎菌群内部消长紊乱的现象, 证实慢性咽炎很多情况下是固有细菌群落内部某些菌种异常增殖, 而细菌总数接近正常, 有些长期使用抗生素者、干燥性和萎缩性咽炎病人,微生物种群的密度和丰度极度减少甚至发生生境裸露。但我们也必须考虑到一些咽炎是有致病微生物感染的, 尤其是一些特殊细菌的侵犯, 如链球菌感染菌株M分型改变, 细菌L型感染及淋病奈瑟菌感染等变态反应,也是其影响因素之一, 故在治疗感染性咽炎的同时, 提示应用抗过敏治疗的重要性。致病菌的感染各年龄也有差异, 婴幼儿呼吸道的葡萄球菌感染以金黄色葡萄球菌为主与其他年龄段不同。

  2. 国际上呼吸道微生态平衡的研究现状

  国内的相关文献主要集中于研究咽部微生物菌群, 国外有从生态学角度研究鼻咽等呼吸道微生物生态平衡的相关文献。早在1981年就有文献提及链球菌对致病微生物的拮抗活性及其在鼻咽部微生物菌群生态学稳定性维持方面的作用, 也有体外试验证实健康人鼻咽部存在的唾液链球菌具有保护鼻咽部,以及防止脑膜炎球菌的生长,它们的拮抗活性在很广的范围内变化,说明不同的菌株对于保护机体抵抗脑膜炎球菌感染方面的能力不同。最终证实了唾液链球菌具有保护鼻咽部, 以及防止脑膜炎球菌建群的决定性作用。没有成熟的应用生物制剂补充鼻、咽部消亡菌及弱势菌来治疗咽炎鼻炎的方法,但有学者提出慢性咽炎、慢性鼻炎菌群失调问题。Sullivan A。认为:正常的微生物菌群可以起到防止潜在的致病微生物建群及防止已经存在的机会菌过度生长的作用。在一岁以前所有婴儿的鼻咽部均建立了各自的微生物菌群, 婴儿的同胞是这些菌群的主要来源。用抗微生物制剂进行处理, 不论是起治疗作用还是起预防作用, 都会引起正常的微生物菌群生态失衡。俄罗斯的 Kramm ar’LV。 2002 年发表的一项研究结果表明:金黄色葡萄球菌存在的程度与居民驻地的生态环境因素有关。在城市中部的合适条件下金黄色葡萄球菌出现的几率为25。4+ -3。1% , 但在城市有大型冶金工厂和化工厂存在的地方, 金黄色葡萄球菌出现的几率高达44。4+ -4。2% 和45。9+ -1。

  结果说明金黄色葡萄球菌存在的程度与空气污染程度密切相关,并与儿童上呼吸道疾病的发病率有关。金黄色葡萄球菌可以作为城市地区生态环境的判断指标,人类基因组的改变可以导致表型的改变, 囊性纤维化即是因呼吸道及胃肠道黏膜上皮的构成异常所引起。在这种情况下,CFTR 基因的点突变所最终导致的微生物生态学改变是其致病原因。Renders研究了囊性纤维化病人呼吸道细菌建群的动态过程, 主要的包括金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌和铜绿假单胞菌, 并探讨了在长期临床研究中发现的个体基因多样化的情况。

  总之, 国内外研究者多集中在呼吸道致病微生物上, 而研究菌群失调的少, 也没有成熟的应用生物制剂补充鼻、咽部消亡菌及弱势菌来治疗咽炎鼻炎的方法,但肠道微生物制剂成功应用于临床之后,对于探讨和研制上呼吸道微生物制剂的开发应该有着很大的推动和借鉴作用。

微生物制剂的研制及发展趋势

  1. 微生态制剂

  微生态制剂是利用正常菌群成员联合制成的活的微生物制剂, 它可以补充生物体体内缺乏的正常菌群, 起到维持或调整微生态平衡的作用。微生态制剂除了含有正常菌群的微生物外,还含有一切能促进正常微生物生长繁殖,尤其是调整和恢复正常菌群及优势菌群的物质,这些物质可以是活的生物制剂, 也可以是非生命的有机或无机化合物。目前, 在人体使用的益生菌制剂有两类:①活菌制剂: 利用一些对人体无害甚至有益的活菌, 可以克服菌群失调, 能够部分取代抗菌药物的防病治病作用;②死菌或其代谢产物, 有调解机体菌群失调的作用, 但疗效较活菌制剂差。

  2. 肠道微生物制剂的研制情况

  呼吸道的微生态制剂制备尚无可借鉴的方法, 只能从肠道微生态制剂的制备的道路中寻找成功的经验。我国崔云龙在1997 年就申请了“改善肠道生态平衡的微生物制剂及其工艺”的专利, 是用双歧杆菌和乳酸菌等肠道益生菌混合发酵后制成的益生康制剂, 该制剂具有适宜人群广迅速改善肠道生态平衡的优点, 并对痢疾便秘等肠道疾病治疗效果显著, 而美国在2003 年也有类似的肠道生态平衡的微生物制剂出现,用于治疗因胃肠道异常微生物区系或微生物区系的异常分布引起的慢性肠道疾病。科学家对微生物与疾病间的关系有了更多的认识,Vorob等人根据肠道内菌群失调时可导致严重的腹泻, 而双歧杆菌可以纠正菌群失调的原理,提出在药物中加入前生命期的双歧杆菌, 用来治疗成人和儿童因菌群失调而出现的疾病。肠道微生物制剂成功应用于临床之后,对于我们研制上呼吸道微生物制剂的开发研究有着很大的推动和借鉴作用, 如果生物制剂能顺利制出, 也会给呼吸道疾病的治疗和预防甚或其他疾病的治疗和预防打开新的领域。

  在未来,人们或许可以通过给胎儿体内选择性接种某些微生物, 使人类可以获得更长的寿命和更高的生存质量。相关学科, 例如分子生物学、免疫学、基因工程、机器人技术、影像医学、儿科学、神经病学、行为科学等的高速发展, 为我们更好的研究人体内寄生的微生物提供了广阔的研究方法, 可以在母体怀孕期间、婴儿期及成人等任何阶段, 将某些具有分泌治疗性质的微生物接种到人体内部, 以达到某种治疗作用。

呼吸道微生物制剂的前途与展望

  人体的各个系统各个器官都有其特定的生境和生态环境,有很多疾病可以用简单的生物制剂治疗, 既避免了滥用抗生素造成的副作用, 又节约了资金, 缩短了疗程, 维持了原生境的生态平衡, 避免了疾病的反复发作给病人带来更多的痛苦。这将是人类治疗疾病的新的拓展, 是全球性的大方向。上呼吸道有着特殊的生境环境,受多种因素的影响,维持其微生态平衡是机体呼吸系统健康的关键,我们认为上呼吸道感染的发生尤其是慢性咽炎鼻炎是由于生境出现了正常菌群的生态失平衡,因此对于上呼吸道感染提出了“恢复和调整种群平衡”的微生态治疗的方法, 使慢性鼻炎咽炎得到高效合理的治疗。

  调解上呼吸道微生态平衡的生物制剂应该是正常鼻咽部优势菌群和次优势菌群的合理组合,而且要能做到有活的细菌在鼻咽部成活,才能保证上呼吸道菌群失平衡状态得以纠正。人类益生菌制剂的制备要从新生儿鼻咽部查明人类益生菌的种类和每种益生菌所占比例,选择合适的菌株扩增,并选定适合菌株存活的溶剂,探索使益生菌制剂存活但又不能无限增殖的适合温度。

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标签上呼吸道 益生菌 上呼吸道益生菌
编辑:Arno

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